Das erste Kleist-Museum in Frankfurt (Oder) wurde auf Anregung der Kleist-Gesellschaft in den Jahren 1922-1923 im Erdgeschoss des heute nicht mehr erhaltenen Geburtshauses von Heinrich von Kleist eingerichtet. Das Kleist-Museum widmet sich dem Leben und Werk des in Frankfurt (Oder) geborenen Dichters Heinrich von Kleist (1777–1811).

Das 1777 auf Initiative von Prinz Leopold von Braunschweig-Wolfenbüttel (1752 – 1785) als Garnisonschule geplante und durch den Frankfurter Bauinspektor Friedrich Martin Knoblauch (1714 – 1791) mit einem Kostenauswand von 3000 Talern errichtete Gebäude des heutigen Kleist-Museums wurde am 26. Januar 1778 eröffnet. Stilistisch ist das Haus mit dem niedrigen Sockel und den über zwei Geschosse reichenden Mauervorlagen (Kolossalpilaster) der letzten Periode des Spätbarocks, dem sog. Zopfstil, zuzuordnen. In der einstigen Freischule wurden die Kinder der in der Stadt stationierten Soldaten nach dem Vorbild der von dem Philanthropen Eberhard von Rochow eingerichteten Landschule in Reckahn unterrichtet. In den 1920er Jahren wurde die Schule geschlossen.

Das Kleist-Museum wurde 1969 im Gebäude der ehemaligen Garnisonschule eingerichtet. In dem jetzt eröffneten modernen, lichtdurchfluteten und großzügigen Museumsanbau, der dem schönen barocken Einzeldenkmal zur Seite gestellt wurde, sind für die über 34.000 Bestandseinheiten in der Bibliothek und den Sammlungen – die derzeit umfangreichste Dokumentation zu Heinrich von Kleist und seinem literaturgeschichtlichen Umfeld – nun endlich konservatorisch angemessene Lagerungs- und deutlich verbesserte Präsentationsmöglichkeiten vorhanden. Auch weiterhin ist das Museum dem Erbe der Dichter Ewald Christian und Franz Alexander von Kleist sowie Caroline und Friedrich de la Motte Fouqué verpflichtet. Als kultureller Gedächtnisort von nationaler Bedeutung ist das Kleist-Museum im Blaubuch der Bundesregierung verzeichnet.

Seit dem 1. Januar 2019 wird das Haus als Stiftung Kleist-Museum geführt.

Im Garten des Museums finden sich Plastiken, die von der Auseinandersetzung bedeutender Bildhauer, wie Wieland Förster oder Werner Stötzer, mit dem Werk Heinrich von Kleists künden. Neben einer Kopie des Grabsteins Heinrich von Kleists – das Original befindet sich in der Stiftung Stadtmuseum Berlin – fanden eine Nachbildung des Grabkreuzes (um 1977) von Ulrike von Kleist (1774 – 1849) und der Grabstein für Christian Ernst Martini (1762 – 1833) im Garten Aufstellung.